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【精品推荐】代谢疾病研究相关靶点推荐

作者：苏州近岸蛋白质科技股份有限公司 2025-01-10T00:00 (访问量:360)

非传染性疾病 (NCD) 的日益流行是全球公共卫生领域的一大问题。目前的估计显示，很大一部分过早死亡可归因于NCD，预计每人的费用超过5,000美元^[1]。这一沉重负担部分归因于全球代谢疾病的增加，代谢疾病是指一系列影响肥胖相关胰岛素抵抗、葡萄糖稳态、脂质代谢、促炎免疫细胞和细胞因子的代谢失调过程，包括高血压（HTN）、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症（HLD）、肥胖以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

近岸蛋白提供降糖减重/减脂增肌/降脂等代谢疾病研究相关靶点蛋白以及细胞因子，适用于代谢疾病机制研究以及靶向药物开发。

降糖减重热门靶点—GLP1R/GIPR/GCGR

目前，全球约有5.37亿糖尿病患者，75%的糖尿病患者集中在发展中国家，将近50%的糖尿病患者未确诊^[2]。糖尿病被认为是增长最快的全球健康问题，在糖尿病病例中2型糖尿病(T2DM)占90%以上。T2DM治疗中最重要的潜在药物靶点为GLP1R，除此之外GIPR、GCGR以及FGF19/21在降糖减重治疗中也发挥重要作用（详情请查看：千亿市场，GLP-1R/GCGR/GIPR/FGF21降糖减重明星靶点强势入局）。目前，糖尿病治疗的多款抗体药及融合蛋白药物已经进入临床开发阶段。

表1.降糖减重抗体药及融合蛋白药物研发进展（来源于：药渡数据库）

减脂增肌热门靶点—ActRII/GDF-8

司美格鲁肽（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在减肥药中占重要地位，但是其并非完美，在减去脂肪的同时也使得肌肉流失。因此，靶向减脂增肌ActRII信号通路的药物开发方向成为研究热点。

TGFβ样配体肌生长抑制素 (GDF-8) 和激活素 A (Activin A) 是骨骼肌质量的负调节剂。这些配体通过激活素 II 型 A和 B受体 (ActRII) 发出信号，这些受体与跨膜 I 型激活素受体样激酶 (ALK4 或 ALK5)结合导致 Smad 蛋白磷酸化下游基因表达调节，并通过Akt 降低 IGF-1 信号传导。通过敲除ActRIIA/B基因、抗体阻断ActRIIA/B 或用可溶性ActRIIB诱饵受体治疗来抑制ActRII信号传导，均可显著增加肌肉质量^[3]。目前，抗体阻断ActRIIA/B药物进展中以礼来的Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）和来凯医药的LAE-102（ActRIIA单抗）进展最快，已经到临床II期。

表2.部分靶向ActRII药物研发进展（来源于：药渡数据库）

肌生长抑制素（Myostatin; MSTN）是TGF-β家族成员，也称为生长分化因子8（GDF8），是一种有效的骨骼肌发育抑制剂。激活的GDF-8与激活素II型受体ActRIIA和ActRIIB结合，通过一系列下游信号通路传导最终抑制肌肉生长，如图1所示。IGF-1、FOXO1和NF促进GDF-8的表达和分泌，GDF-8循环到不同组织并与细胞上的ActRIIA/B受体结合。在脂肪组织中，GDF-8抑制脂肪酸氧化和棕色脂肪组织形成，从而促进肥胖和高脂血症。在肝脏中，GDF-8抑制肝脏葡萄糖摄取，降低胰岛素敏感性，从而增加血糖水平和胰岛素抵抗。在肌肉中，GDF-8加速肌肉消耗，降低运动能力，导致肌肉萎缩，如图2所示^[4]。

图1. GDF-8/MSTN信号通路^[2]

图2. GDF-8/MSTN在不同组织中的作用^[2]

由于GDF-8在不同组织中的作用不同，目前靶向GDF-8的药物有单克隆抗体药物、融合蛋白、腺相关病毒载体基因疗法和抗体-siRNA偶联物，主要用于治疗肌肉萎缩、肌营养不良以及肥胖等疾病。

表3.部分靶向GDF-8药物研发进展（来源于：药渡数据库）

降脂热门靶点—PCSK9

PCSK9与低密度脂蛋白受体 (LDLR) 结合后，会促进LDL受体的降解，从而减少细胞表面的LDL受体数量，导致血液中LDL胆固醇水平升高。因此，通过抑制PCSK9可以增加LDL受体的数量，加速血液中LDL胆固醇的清除，达到降低血脂的效果，PCSK9 抑制剂也成为治疗高胆固醇血症的新方法。目前，信达、君实、赛诺菲、再生元、中山康方、安斯泰和安进开发的PCSK9单抗已经上市，用于治疗高胆固醇血症等疾病。

表4. 靶向PCSK9上市抗体药物（来源于：药渡数据库）

近岸蛋白提供Activins、ActRII、ApoA/B/C/E、ANGPTLs、DPP4/CD26、FGF19/21、GLP1R、GIPR、GCGR、GDF-8/15、PCSK9、THBS1等系列靶点蛋白，可用于降糖减重、减脂增肌、降脂、非酒精性脂肪肝等代谢疾病研究及药物开发。

代谢疾病细胞疗法

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，全球约有5.37亿糖尿病患者。糖尿病治疗除了注射胰岛素外，近年来，随着再生医学的快速发展，干细胞疗法被视为一种可能替代胰岛素的新方法。目前进展较快的是Vertex Pharmaceuticals针对1型糖尿病（T1D）开发的干细胞疗法VX-880已进入3期临床试验阶段，VX-880通过干细胞体外诱导完全分化成胰岛细胞，这些细胞能够产生胰岛素，然后被移植到患者体内以恢复正常的血糖调节功能，用于治疗伴有严重低血糖事件和伴有低血糖意识障碍的1型糖尿病（T1D）患者^[5]。

近岸蛋白提供GMP级/科研级细胞因子，适用于干细胞诱导胰岛细胞，加速糖尿病干细胞疗法开发。

参考文献

[1]Chew NWS, Ng CH, Tan DJH, Kong G, Lin C, Chin YH, Lim WH, Huang DQ, Quek J, Fu CE, Xiao J, Syn N, Foo R, Khoo CM, Wang JW, Dimitriadis GK, Young DY, Siddiqui MS, Lam CSP, Wang Y, Figtree GA, Chan MY, Cummings DE, Noureddin M, Wong VW, Ma RCW, Mantzoros CS, Sanyal A, Muthiah MD. The global burden of metabolic disease: Data from 2000 to 2019. Cell Metab. 2023 Mar 7;35(3):414-428.e3. doi: 10.1016/j.cmet.2023.02.003. PMID: 36889281.

[2] International Diabetes Federation (IDF)官网

[3] Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, Uehara K, Stefkovich M, Drareni K, Calhoun R, Lee M, Holman CD, Baur JA, Seale P, Titchenell PM. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024 Feb;80:101880.

[4] Yang M, Liu C, Jiang N, Liu Y, Luo S, Li C, Zhao H, Han Y, Chen W, Li L, Xiao L, Sun L. Myostatin: a potential therapeutic target for metabolic syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 May 23;14:1181913.

[5] Vertex Pharmaceuticals官网

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